Родился в Сент-Луисе в семье преуспевающего бизнесмена. В 1936 году окончил Гарвард по специальности "английский язык", занимался археологией и этнологией, затем начал жизнь путешественника и искателя приключений. Побывал в Мексике, Южной и Северной Африке, Европе. В течение 15 лет был наркоманом (получил сильную героиновую зависимость). В 1951 году в Мексике, находясь в сильном наркотическом опъянении, застрелил свою жену, Джоан Воллмер. Как он позже вспоминал, именно этот страшный случай и подтолкнул его к тому, чтобы стать писателем. Дебютный роман - "Junkie" (1953 под псевдонимом Уильям Ли). Наиболее известен его роман "Голый завтрак" (The Naked Lunch").